Lahir di rumah keluarga Forgione di Pietrelcina, propinsi Benevento, Italia dengan nama Francesco pada 25 Mei 1887, pukul 17.00. Pada 6 Januari 1903, ia mengenakan jubah Kapusin dan diberi nama Frater Pio, dan pada 10 Agustus 1910 ditahbiskan menjadi Imam Kapusin di Katedral Benevento. Sejak kanak-kanak, hidupnya amat saleh sehingga pada 20 September 1918, ia dianugerahi Tuhan 5 stigmata luka Yesus yang terbuka, dan ditanggungnya dengan kesabaran serta kerendahan hati selama 50 tahun.

Misa Kudusyang dipersembahkan olehnya, selalu dihadiri oleh banyak umat dan menghabiskan waktu yang lama. Namun umat sangat terkesan atas penampilannya. Ketika ditanya apa yang ia rasakan selama mempersembahkan Misa, jawabnya, "Seluruh Kalvari, seolah aku 'tergantung'." St. Padre Pio mendapat karunia bilokasi dan dapat melihat kedalan hati seseorang, juga seorang Bapa Pengakuan yang baik. Ia juga mendirikan Rumah Sakit 'Peringatan Derita' (Home for the Relief of Suffering) di Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni, Rotondo pada 9 Januari 1940.

Pada 20 September 1968, ia merayakan peringatan ke-50 tahun karunia stigmata yang diperolehnya. Keesokan harinya mempersembahkan Misa Kudusnya yang terakhir, dan wafat pada 23 September 1968 pukul 02.30. Padre Pio dibeatifikasi pada 2 Mei 1999 oleh Paus Yohannes Paulus II dan dikanonisasi oleh Paus yang sama pada 16 Juni 2002 di Basilika St. Petrus dengan dihadiri oleh ribuan umat. Pestanya dirayakan oleh Gereja setiap tanggal 23 September.